A tripanossomíase africana, também conhecida como doença do sono, é responsável por um grande número de mortes na África. Até o presente, não há tratamento seguro e eficaz disponível. A enzima aldolase do parasita Trypanosoma brucei é um alvo atrativo e validado para o desenvolvimento de novos fármacos. Uma série de ésteres fosfóricos foi estudada com uma combinação de métodos de planejamento de fármacos. Modelos de relações quantitativas tridimensionais entre estrutura e atividade (3D QSAR) foram gerados empregando-se a análise comparativa de campos moleculares (CoMFA). Resultados significativos foram obtidos (r² = 0,95, coeficiente de correlação de validação não-cruzada, e q² = 0,80, coeficiente de correlação de validação cruzada), indicando a capacidade de predição do melhor modelo para novas moléculas. O modelo foi então utilizado para predizer valores das variáveis dependentes (pKi) de um conjunto teste de compostos, e os valores obtidos apresentaram boa concordância com os resultados experimentais. A integração de estudos de QSAR 3D, docagem molecular e dinâmica molecular forneceram informações úteis em relação às bases estruturais para a inibição seletiva da enzima alvo.
Human African trypanosomiasis, also known as sleeping sickness, is a major cause of death in Africa, and for which there are no safe and effective treatments available. The enzyme aldolase from Trypanosoma brucei is an attractive, validated target for drug development. A series of alkyl-glycolamido and alkyl-monoglycolate derivatives was studied employing a combination of drug design approaches. Three-dimensional quantitative structure-activity relationships (3D QSAR) models were generated using the comparative molecular field analysis (CoMFA). Significant results were obtained for the best QSAR model (r² = 0.95, non-cross-validated correlation coefficient, and q² = 0.80, cross-validated correlation coefficient), indicating its predictive ability for untested compounds. The model was then used to predict values of the dependent variables (pKi) of an external test set, and the predicted values were in good agreement with the experimental results. The integration of 3D QSAR, molecular docking and molecular dynamics simulations provided further insight into the structural basis for selective inhibition of the target enzyme.